Oğullarını tahta varis yapmayı başaran Hürrem Sultan, Valide Sultan olamadan 15 Nisan 1558’de (Sultan Süleyman’dan yaklaşık 8 yıl önce) İstanbul’da hayatını kaybetti.
Hürrem Sultan’ın zehirlenerek ya da kadın hastalığı sonucu öldüğü düşünülür. Son senelerini kulunç hastalığı sebebiyle rahatsız geçiren Hürrem Sultan, son kışını Kanuni ile birlikte Edirne’de geçirmiş; rahatsızlığı artınca İstanbul’a dönmüştü.
Büyük bir cenaze töreninin ardından Süleymaniye Camisi avlusuna gömüldü. Mezarı üzerine türbesi eşi Kanuni tarafından yaptırıldı.
Osmanlı Harem Sultanları