Piri Reis, Kanuni devrinde Portekiz ile sürekli savaş halindeydi. 80 yaşındayken Aden şehrindeki Arap isyanını bastırmakla başarılı olduğu için kendisine yeni bir görev verildi.
Süveyş’ten donanma ile Basra’ya gidip, buradaki 15.000 askeri ve diğer gemileri de yanına alarak Hürmüz Adasını’nı ele geçirmesi istendi. Bu adaya mümkün olduğunca Portekizlilere bulaşmadan ulaşması isteniyordu. Hint Okyanus’na otuz civarı gemi ile açılan Piri Reis, kendisinden iki kat sayıca fazla Portekiz gemisini burada yenmeyi başardı. Savaştan kurtulup kaçan kimi Portekizliler Hürmüz adasındaki kaleye sığındı. Kalenin etrafı sarıldı fakat buradaki Portekiz garnizonu hazırlıklı olduğu için işgal edilemedi. Kuşatma kaldırıldı. Bazı tarihçiler bu kuşatmanın kaldırılma nedenin Piri Reis’in Portekizlilerden rüşvet alması olduğunu iddia ederler. Bölge halkının Portekizlilere yardımı üzerine kızan Piri Reis, burayı yağmaladı.
Bu yağma onu idam sürecine götüren olayı başlattı. Basra valisi Ramazanoğlu Kubad Paşa’dan yardım istedi. Fakat vali onu bu yağmadan dolayı tutuklamak ve mallarına el koymak istedi. Portekiz donanmasının geniş bir kuvvetle Basra körfezini kapatmak üzere yola çıktığını haber aldı. Piri Reis’in donanması bakım ve onarım yaptırıyordu. Portekizlilerin ablukasına maruz kalmamak için askerlerini bırakarak 3 gemi ganimet ile Süveyş’teki donanma merkez tersanesine geri döndü. Basra valisinin şikayeti Mısır valisine ulaştı. Piri Reis tutuklandı. Mısır valisinden divana iletilen konuda Piri Reis kuşatmayı kaldırmak ve donanmayı bırakmak suçlarından yargılandı. Kendisi bakımsız donanma ile denize açılmasının sakıncalarını dile getirdiyse de suçlu bulunmasına engel olamadı.
Kanuni Sultan Süleyman’ın fermanı üzerine 1553’te Kahire’de boynu vurularak idam edildi. İdam edildiğinde 80 yaşının üzerinde olan Piri Reis’in terekesine devletçe el konuldu.
